Haisa M.

Tín hiệu của thụ thể yếu tố tăng trưởng giống Insulin typ 1 (IGF1R) đóng 1 vai trò then chốt trong sự phát triển của tế bào bình thường cũng như sự phát triển và nhân lên của tế bào ung thư. IGF1R và các yếu tố phát triển giống Insulin 1 và 2 (IGF1 và IGF2) liên quan đến nhiều khía cạnh khác nhau của kiểu hình ác tính. Điều này gợi  ý rằng IGF1R là một đích tiềm năng cho liệu pháp điều trị ung thư. IGF1R là một thành phần quan trọng trong sự thiết lập và duy trì trong sự biến đổi kiểu hình, trong điều hoà sinh sản, và sự tồn tại của những tế bào khối u với sự phát triển linh động, không phụ thuộc vào giá thể (anchorage-independent growth)*. IGF1R cũng gây ra hoạt động chống lại sự chết theo chương trình của tế bào, và có ảnh hưởng đáng kể trong sự kiểm soát kích cỡ tế bào và cơ thể. Đặc tính này cho phép những tế bào bị biến đổi thành dạng khối u lớn và quá trình di căn.

Các công ty dược phẩm đang nghiên cứu các phân tử mà đích đến là IGF1R, bao gồm những chất ức chế tyrosine kinase có trọng lượng phân tử thấp đặc hiệu và các kháng thể đơn dòng. Bài tổng quan này chỉ tập trung vào sự phát triển tiền lâm sàng và  tiền lâm sàng của những chất ức chế tyrosine kinase IGF1R trọng lượng phân tử thấp. Đây là điều then chốt để tiếp tục xem xét kỹ lưỡng hơn các hoạt động chuyển hóa của IGF1R để ngăn ngừa những tác dụng phụ có thể xảy ra.

Chi tiết có thể tìm đọc tại link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed

Lược dịch: NHV

Lui JC, Baron J.

Yếu tố tăng trưởng Insulin 2 (IGF2) là một yếu tố phát triển quan trọng của phôi thai. Sau khi sinh sự biểu hiện của chúng giảm xuống đột ngột trong các tổ chức nhưng lại tăng cường điều tiết tại các mô ung thư. Cơ chế điều hoà làm giảm sự biểu hiện của IGF2 trong mô sau sinh và tang biểu hiện ở mô ác tính là chưa rõ ràng. Trong nghiên cứu này đã cho thấy yếu tố điều hoà phiên mã 3 của E2F (E2F3) điều khiển những thay đổi đó trong biểu hiện của IGF2. Sự biểu hiện mRNA và protein của E2F3, và bám vào promoter của IGF2 đều bị giảm trong các cơ quan tổ chức của chuột tại các mô sau sinh. Trên các tế bào gan mới sinh, sự biểu hiện ở mức độ cao của E2F3 kéo theo sự biểu hiện mạnh mẽ IGF2, điều này chỉ ra có một mối quan hệ giữa chúng, nhưng điều này lại không xuất hiện trong các tế bào gan phôi thai, nơi luôn có sự biểu hiện ở mức độ cao của E2F3 và IGF2. Sự biểu hiện tạm thời ngắn ngủi của E2F3 tại cả những tế bào HEK 293 và những tế bào gan mới sinh có thể được hoạt hoá cấu trúc reporter có chứa p2 promoter của IGF2 chuột bao gồm cả những vị trí bám cho E2F.

Ỏ người, các dữ liệu của microarray cho thấy sự sụt giảm biểu hiện của E2F3 và IGF2 theo tuổi tương tự như ở chuột. Thêm vào đó, sự biểu hiện quá ngưỡng của E2F3 trong ung thư tiền liệt tuyến và bàng quang ở người đã cho thấy sự biểu hiện của IGF2 cũng tăng lên, và lượng mRNA của E2F3 và IGF2 ở những dạng ung thư này có sự liên hệ khá rõ ràng. Một cách tổng quát, những kết quả của nghiên cứu này gợi ý rằng điều hoà làm giảm sự biểu hiện của E2F3 qua các thời kỳ phát triển giúp điều hoà làm giảm mãnh mẽ sự biểu hiện của IGF2 tại các tổ chức cơ quan sau sinh, và sự biểu hiện quá ngưỡng của E2F3 trong những dạng ung thư của người cũng làm tăng sự biểu hiện bất thường của IGF2.

Lược dịch: NHV

Đọc thêm tại link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov

Song C, Milbury CA, Li J, Liu P, Zhao M, Makrigiorgos GM.

Gene KRAS đột biến biểu hiện đáng kể giá trị tiên đoán và tiên lượng trong ung thư. Các phương pháp tiếp cận để đánh giá tình trạng đột biến KRAS đòi hỏi tính hiệu quả, độ nhạy và chính xác cao, ngay cả khi các alen của đột biến chiếm rất ít trong mẫu bệnh phẩm.

Một phương pháp có độ nhạy cao để phát hiện các đột biến KRAS được giới thiệu ở đây là HRM (High Resolution Melting) sau khi đã làm giàu các đột biến bằng fast-COLD-PCR. Nghiên cứu đã sử dụng 10 ng DNA và sau khi chạy fast-COLD-PCR cho đoạn DNA dài 76-bp của KRAS chứa codon 12 và 13. Sự khuếch bằng một phản ứng nested PCR thông thường sau đó phân tích bằng HRM. Các mẫu có độ nóng chảy bất thường được giải trình tự để xác định loại và vị trí đột biến.

Các thí nghiệm pha loãng liên tiếp cho thấy độ nhạy khoảng 0,3% đột biến trên thể hoang dại cho phương pháp xác định đôt biến dựa trên độ tan chảy của phân tử (HRM) và có khả năng khả năng để giải trình tự trực tiếp các mẫu có chứa đột biến.

Một số mẫu ung thư phổi xác định sớm và đã được kiểm tra. Fast-COLD-PCR-HRM phân tích chính xác các đột biến KRAS và cũng chỉ ra đột biến không xác định được trước đó, đó là đột biến phức hợp sai nghĩa ở nồng độ thấp (GGT→TTT)

Khi các vùng gen cần phân tích là ngắn, lượng DNA khởi đầu ít, tốn ít thời gian mà độ nhạy và hiệu quả kinh tế cao thì fast-COLD-PCR-HRM sẽ được ứng dụng rộng rãi để phát hiện đột biến KRAS trong các mẫu bệnh phẩm.

Chi tiết có thể đọc thêm tại web: http://www.ncbi.nlm.nih.gov

Phát triển thuốc chống ung thư đòi hỏi một lượng chi tiêu rất lớn và mang nhiều rủi ro. Chìa khóa để xác định nhanh chóng và kinh tế của sản phẩm mới, các hợp chất sinh học, hóa học chống ung thư là việc sử dụng thích hợp trong các mô hình ung thư in vivo cho việc sàng lọc quy mô lớn. Sử dụng mô hình tạo khối u xuất phát bởi gen RAS trên Drosophila để nghiên cứu. Kết quả đã chứng minh rằng khối u phát triển quá mức có thể bị giảm bớt bằng cách cho ăn các hóa chất từ giai đoạn ấu trùng với dược chất cần thiết cho phát triển thuốc và có hiệu quả chống lại các tế bào khối u trong cơ thể người.

Tiếp đó nghiên cứu đã sử dụng bản nhựa 96 giếng thực hiện sàng lọc hóa chất quy mô lớn với các mô hình trên. Trong một sàng lọc thí điểm của 2000 hợp chất, nhóm nghiên cứu đã xác định một hợp chất tương tự glutamine (analog glutamine), Acivicin, một hóa chất được biết đến như là một chất ức chế mạnh chống lại các tế bào ung thư người và rất đặc hiệu trong việc kìm hãm hình thành khối u của ruồi giấm. Knockdown các gen đích của Acivicin bằng RNAi đã bộc lộ một loại enzyme tham gia vào quá trình sinh tổng hợp pyrimidin, CTP synthase, có thể là một mục tiêu quan trọng của Acivicin thông qua ức chế qua trung gian. Như vậy, việc sàng lọc thí điểm đã tiết lộ rằng các khối u trên Drosophila là phụ thuộc glutamine, đó là một tính năng mới nổi của nhiều bệnh ung thư của con người, và có giá trị trong việc sàng lọc thuốc. Điều này cũng có thể được điều chỉnh phù hợp để sử dụng với các mô hình bệnh khác, nhằm cung cấp cho các ứng dụng rộng rãi trong việc phát triển thuốc.

Nguồn tài liệu: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22996645